Een jaar of twee geleden verscheen op dit kanaal een filmpje over BTK-remmers. De verwachtingen waren hoog: een pil die niet alleen ontstekingen in het bloed remt, maar mogelijk ook immuunactiviteit binnen het centrale zenuwstelsel kan beïnvloeden.
Dat is belangrijk, omdat steeds duidelijker wordt dat immuuncellen die zich al in de hersenen bevinden — waaronder zowel B-cellen als microglia — een rol spelen bij de smeulende ziekteprogressie die kenmerkend is voor progressieve MS. De huidige MS-medicijnen werken vooral op het immuunsysteem buiten de hersenen, en hebben waarschijnlijk minder effect op deze processen binnen het centrale zenuwstelsel zelf.
In september 2024 verscheen op deze site een artikel over het eerste positieve nieuws: tolebrutinib bij niet-actieve SPMS. Dat werd breed gezien als een doorbraak. Maar sindsdien was het vooral teleurstelling.
Evobrutinib van Merck faalde in twee fase 3-studies bij relapsing MS — het was niet beter dan Aubagio, een bescheiden eerstelijns middel dat niet bepaald de gouden standaard is. Als je daar al niet tegenop kunt, is dat pijnlijk. Tolebrutinib van Sanofi had hetzelfde probleem bij relapsing MS: ook niet beter dan Aubagio in het voorkomen van terugvallen. Bij primair progressieve MS faalde tolebrutinib eveneens in de PERSEUS-studie. En in december 2025 wees de FDA tolebrutinib af voor niet-actieve SPMS — ondanks de positieve HERCULES-resultaten die destijds veel enthousiasme opwekten. De reden: ernstige leverschade, waaronder één overlijden na een levertransplantatie, en onzekerheid over welke patiënten daadwerkelijk profiteren.
Je zou bijna denken: die BTK-remmers, was het dan toch alleen mooie theorie?
En toen kwam FENtrepid
In november 2025 maakte Roche al bekend dat de FENtrepid-studie zijn primaire eindpunt had gehaald: fenebrutinib deed niet onder voor ocrelizumab in het vertragen van ziekteprogressie. Op 7 februari 2026 werden de volledige resultaten van deze grote fase 3-studie met 985 mensen met primair progressieve MS gepresenteerd op het ACTRIMS-congres. En die resultaten zijn niet alleen positief — ze zijn opvallend.
Even belangrijk om te begrijpen: deze studie was niet opgezet tegen een placebo, maar tegen ocrelizumab — het enige goedgekeurde medicijn voor PPMS. Dat klinkt indrukwekkend, maar ocrelizumab is bij PPMS een bescheiden middel. In de ORATORIO-studie liet het een risicoreductie van zo’n 24% zien ten opzichte van placebo. Het is goedgekeurd, maar meer omdat er verder simpelweg niets is dan omdat het zo goed werkt. De lat bij PPMS ligt laag.
De vraag was dus: doet fenebrutinib het minstens zo goed als ocrelizumab in het vertragen van ziekteprogressie? Op zich geen onmogelijke opdracht, maar het is wél de eerste keer dat dit voor een BTK-remmer is gelukt in een grote fase 3-studie.
Het antwoord: ja. Fenebrutinib bleek niet onder te doen voor ocrelizumab in het vertragen van ziekteprogressie. Sterker nog, numeriek lag het risico op achteruitgang 12% lager bij fenebrutinib — al was dat verschil niet statistisch significant. Op de test voor handfunctie was het verschil wél opvallend: 26% minder risico op verslechtering.
Waarom dit zo bijzonder is
Wat deze resultaten extra interessant maakt, zit in de details.
De deelnemers aan FENtrepid hadden heel weinig actieve ontsteking. Slechts zo’n 10% had aankleurende laesies op de MRI bij aanvang van de studie. Dit was dus een overwegend niet-inflammatoire, progressieve populatie. Ook in de subgroep zonder die actieve ontstekingen was er een duidelijk effect van fenebrutinib. Het relatieve verschil met ocrelizumab was in die groep zelfs het grootst.
Dat is het tegenovergestelde van wat in de ORATORIO-studie werd gezien, waar het bescheiden effect van ocrelizumab vooral gedragen werd door de subgroep die wél actieve ontsteking had. Dat is verklaarbaar: ocrelizumab is een antilichaam dat B-cellen in het bloed uitschakelt, maar nauwelijks door de bloed-hersenbarrière komt. Het effect bij PPMS is waarschijnlijk grotendeels anti-inflammatoir — niet een effect op de smeulende progressie.
Fenebrutinib lijkt iets anders te doen. Als klein molecuul kan het de bloed-hersenbarrière passeren en daar mogelijk immuuncellen beïnvloeden die binnen het centrale zenuwstelsel actief zijn, waaronder microglia. De subgroepdata zijn consistent met het veronderstelde werkingsmechanisme: dat BTK-remming binnen het zenuwstelsel relevant kan zijn voor de progressieve, minder inflammatoire fase van MS. Maar dit mechanisme is nog niet direct bewezen in mensen.
Zoals professor Steve Hauser het in de ECTRIMS-podcast verwoordde: dit is enorm opwindend voor patiënten met primair progressieve MS die chronische ziekte hebben met weinig ontsteking, maar toch achteruitgaan.
Misschien nog belangrijker dan de exacte grootte van het effect is wat deze studie conceptueel laat zien. Voor het eerst bevestigt een grote fase 3-studie dat een BTK-remmer in staat is om ziekteprogressie bij primair progressieve MS meetbaar te vertragen. Daarmee is dit de sterkste klinische ondersteuning tot nu toe voor het veronderstelde werkingsmechanisme waar BTK-remmers op gebaseerd zijn.
Geen wondermiddel
Belangrijk is ook wat er nog niet bekend is. De leverenzymverhogingen die bij andere BTK-remmers werden gezien, kwamen ook bij fenebrutinib voor — bij zo’n 13% van de deelnemers, tegenover 3% bij ocrelizumab. Die waren in deze studie tijdelijk en verdwenen na het stoppen van het middel, zonder gevallen van ernstige leverschade. Maar omdat leverproblemen ook bij andere BTK-remmers zijn gezien, blijft dit een belangrijk aandachtspunt voor de lange termijn.
Daarnaast is fenebrutinib nog niet goedgekeurd. Roche wacht nog op de resultaten van een tweede studie bij relapsing MS (FENhance 1), die in de eerste helft van 2026 worden verwacht. Daarna volgt pas een registratieaanvraag.
Waarom dit voorzichtig hoopvol stemt
In het filmpje over BTK-remmers was de kern dat de aandacht aan het verschuiven was van het bestrijden van terugvallen en nieuwe MRI-vlekjes naar die smeulende ziekteprogressie. FENtrepid levert nu voor het eerst bewijs dat die verschuiving ook resultaat oplevert in een grote klinische studie. En in een tweede studie, FENhance 2, versloeg fenebrutinib wél Aubagio bij relapsing MS — iets wat evobrutinib en tolebrutinib niet lukte. Dat maakt fenebrutinib de eerste BTK-remmer met positieve fase 3-resultaten bij zowel relapsing als progressieve MS.
Belangrijk om te onthouden: de BTK-remmers zijn onderling niet uitwisselbaar. Dat evobrutinib en tolebrutinib faalden, zegt niet automatisch iets over fenebrutinib. Het zijn chemisch verschillende moleculen die op verschillende manieren aan BTK binden, met verschillende selectiviteit en verschillende mate van hersenpermeabiliteit.
Fenebrutinib is nu de eerste BTK-remmer met positieve fase 3-resultaten bij PPMS. Dat is geen oplossing voor MS. Maar deze studie laat voor het eerst overtuigend zien dat een BTK-remmer daadwerkelijk effect heeft bij progressieve MS. Daarmee verschuift BTK-remming van een veelbelovende theorie naar een klinisch onderbouwd behandelprincipe. Tegelijkertijd laten de eerdere mislukkingen zien dat dit geen vanzelfsprekend klasse-effect is, maar afhangt van de specifieke eigenschappen van elk individueel molecuul.
